De ‘blackbox' van een onbegrepen aandoening ‘Bij doorvragen bleek dat medici de dynamiek achter refl exen in het lichaam niet goed begrijpen’.
Rode gezwollen ledematen die warm of koud aanvoelen, een dof gevoel, niet goed kunnen bewegen en vooral pijn. Dat zijn de symptomen van posttraumatische dystrofie (PD). In het onderzoeksverband TREND werken allerlei wetenschappers samen om de 'black box' van deze onbegrepen aandoening te openen. Zo benaderen werktuigbouwkundigen van de TU Delft de neurologisch oorzaak van de ziekte vanuit de meet- en regeltechniek.
Ze ontwikkelden drie testopstellingen waarmee ze bij individuele PD patiënten kunnen vaststellen wat ze mankeren in het centrale zenuwstelsel. In samenwerking met de Amerikaanse neuroloog David Bashor hebben de Delftenaren voor het eerst een Biologisch Neuraal Netwerk model met 2300 neuronen gekoppeld aan een spieskeletmodel. Door inhet model een specifieke verbinding tussen twee typen neuronen te blokkeren, konden de motorische symptomen van de PD patiënten worden gesimuleerd. Samen met medici uit vijf academische ziekenhuizen zijn ze nu op zoek naar de onderliggende oorzaak van het ziektebeeld, dat ook andere symptomen als pijn, huidafwijkingen, maag-darm klachten, kan verklaren.
Mensen met posttraumatische dystrofie hebben veel pijn, vooral in hun handen en voeten. ‘Deze vorm van dystrofie ontstaat door een abnormale reactie van het lichaam op bijvoorbeeld een verstuiking of een snijwondje (posttraumatisch)’, zegt dr. Frank Huygen, anesthesioloog en hoofd van het Pijncentrum van het Erasmus Medisch Centrum in Rotterdam. ‘Door deze overreactie raakt het weefsel van de hand of de voet beschadigd met als gevolg pijn, dof gevoel, verkleuring en zwelling.’ Verder kan volgens Huygen door het constante pijnsignaal van bijvoorbeeld de hand naar het ruggenmerg, het ruggenmerg overgevoelig raken. Dan gaat het ruggenmerg zelf de pijnsignalen doorgeven ongeacht het signaal van de hand. Door deze overgevoeligheid van het ruggenmerg kan ook in andere delen van het lichaam dystrofie ontstaan. Naast pijn spelen allerlei bewegingsproblemen een rol bij pd: een gevoel van zwakte in de hand en arm of het verkrampen van bijvoorbeeld de hand tot een klauwstand, dystonie genaamd. Ook ongecontroleerd trillen en trekbewegingen zijn mogelijk. Volgens de Nederlandse Vereniging van Posttraumatische Dystrofie Patiënten krijgen jaarlijks 8.000 mensen deze aandoening en zijn er ten minste 20.000 chronische pd-patiënten. De meeste patiënten ontwikkelen het ziektebeeld als gevolg van een letsel.
In de literatuur worden overigens wel 72 verschillende aandoeningen genoemd die dezelfde symptomen laten zien. Dat is de reden dat het medisch wordt geduid als een syndroom. Het complex aan symptomen staat sinds enige tijd bekend als Complex Regionaal Pijnsyndroom (crps).
Cytokines ‘De ziekte is ernstig invaliderend’ zegt Huygen, ‘en er is geen concrete behandeling voor handen omdat pd nog niet goed begrepen wordt. Tijd dus om dit syndroom grondig te onderzoeken’.
Huygen promoveerde in 2004 aan het Erasmus Medisch Centrum op onderzoek naar de rol van cytokines (signaalstoffen in het lichaam) en de ontsteking van het weefsel van de handen voeten als gevolg van pd. Hij toonde aan dat patiënten te veel signaalvloeistof interleukine-6 en Tumer Necrose Factor aanmaken, terwijl dat niet meer nodig is. Interleukines zijn normaal gesproken stoffen die door het lichaam worden aangemaakt om een ontsteking tegen te gaan of juist aan te wakkeren. Maar in het geval van crps is het productiesysteem ‘op hol geslagen’ waardoor juist een ontsteking ontstaat. Huygen: ‘Uit het vocht van de blaren die ik op de huid van patiënten trok op de plek van de ontsteking, hebben we de overtollige aanwezigheid van interleukine-6 en Tumer Necrose Factor kunnen aantonen.’ De blaren trok Huygen door lokaal de huid vacuüm te trekken waardoor er een blaar ontstond.
‘Dit wetende, hebben we verder gekeken naar een eventuele behandeling met het zogenoemde anti-tnf (Tumor Necrose Factor)’, zegt Huygen. Deze stof, die bijvoorbeeld ook helpt tegen reumatische aandoeningen, blijkt te werken. Er is een duidelijke vermindering van de ontsteking te zien. Nu zijn we bezig om in een grote clinical trial te kijken of we deze patiënten kunnen helpen.’ Delftse inbreng Hoewel het onderzoek van Huygen en anderen veel betekent voor een eventuele behandeling van patiënten, is er nog veel kennis nodig om (eventueel) te komen tot preventie van crps. De onderzoeksactiviteiten van een multidisciplinair Nederlands team moet een en ander nu verder ontsluieren en oplossen. In het team werken mensen van de TU Delft, Leids Universitair Medisch Centrum, Erasmus mc, vu Medisch Centrum, Academisch Ziekenhuis Maastricht, Universiteit Utrecht en bedrijven als Noldus it en fcs Control Systems samen. Als naam voor het nieuwe onderzoeksconsortium is gekozen voor trend (Trauma Related Neuronal Dysfunction). Bij trend werkt iedereen vanuit zijn eigen discipline aan het probleem. In Leiden is men bijvoorbeeld op zoek naar de genen die bij deze aandoening zijn betrokken. De Technische Universiteit Delft helpt bij de ontwikkeling van nieuwe meetinstrumenten om de symptomen van deze patiënten kwantitatief te kunnen vastleggen. Aan het emc doet men zoals gezegd onderzoek naar de biochemische werking van de aandoening. Het trend-onderzoek aan de TU Delft, onder leiding van prof.dr. Frans van der Helm, is vooral gericht op het ontwikkelen van diagnostische instrumenten. Maar het onderzoek geeft echter ook meer inzicht in het ontstaan van de ziekte en hoe deze te verhelpen is. Men richt zich daarbij vooral op dystonie, de kramptoestand van de hand of arm. Kennis van meet- en regeltechniek blijkt namelijk uitermate nuttig voor begrip van dystonie.
Van der Helm en zijn groep werken al geruime tijd aan het onderzoek van het menselijk bewegingsapparaat. De groep heeft bijvoorbeeld het Delfts Schouder- en ElleboogModel ontwikkeld. Uit dit model bleek dat de geneeskunde sinds 1900 een verkeerd beeld had van het schoudermechanisme.[Zie Delft Integraal 91.3]
Van der Helm: ‘De schouder, het samenstel van bovenarm, schouderblad en sleutelbeen, kan complexe bewegingen uitvoeren met behulp van een groot aantal spieren. Door de hoge mate van complexiteit van dit gewricht hebben we pas sinds kort enig inzicht in de werking van het schoudergewricht. Deze kennis komt ons goed van pas bij de verbetering van diagnose en behandeling van schouderklachten en onderzoek naar bijvoorbeeld rolstoelvoortbeweging en het ontwerp van schouderprothesen.’
Reflexen Van der Helm en zijn onderzoekers Erwin de Vlugt en Alfred Schouten (die beide vorig jaar zijn gepromoveerd) zijn in het bijzonder geïnteresseerd in reflexen van spieren. Vlugt en Schouten zijn nu als postdocs actief binnen trend en onderzoeken reflexen in samenhang met pd.
Reflexbanen in het menselijk lichaam lopen via het ruggenmerg en worden niet ‘doorgeschakeld’ naar de hersenen, waar een beweging bewust kan worden gestuurd. Een bekende reflex is het snel terugtrekken van de hand wanneer men de vingers brandt. Het signaal van de te hoge warmte wordt gevoeld via de vinger en direct worden de spieren in de arm aangespannen via het ruggenmerg om de hand terug te trekken om verdere verbranding van de vinger te voorkomen. Reflexbanen maken deel uit van het neuromusculaire systeem van de mens. De spieren zelf bevatten de zogenoemde proprio-receptoren. Deze sensoren in de spier geven informatie door aan het centrale zenuwstelsel over de stand van de spieren, maar ook over de contractiesnelheid, de snelheid waarmee de spieren samentrekken en de spierkracht waarmee dat gebeurt. Daardoor kun je nauwkeuriger bewegen en bijvoorbeeld een boormachine op zijn plaats houden, ondanks de verstorende krachten van de draaiende boor. Wanneer je de boor bewust zou willen corrigeren, zou je altijd te laat zijn. Doordat het lichaam gebruik maakt van de onbewuste, snelle reflexen kunnen mensen de verstoringen wegregelen. ‘Alle invloeden samen vormen een zeer interessant regeltechnisch systeem’, zegt Van der Helm. ‘Je zou als ik uitga van mijn eigen praktijk, de werktuigbouwkunde, bijvoorbeeld ook geen robot ontwikkelen zonder terugkoppeling met sensoren en een regelaar. Ook in een robot zijn er ‘reflexbanen’ die feedback geven over de bewegingen en met name over de verstoringen van deze bewegingen. Het technisch model de robot, kan dus uiteindelijk ook weer dienen als testcase voor de menselijke situatie.’
Demping
Afgezien van de werking van de reflexbanen, worden veel verstoringen op de hand ook opgevangen door de stijfheid van het bot en het weefsel. Van der Helm: ‘Dit kun je meer zien als de intrinsieke waarden, de dynamische mechanische eigenschappen, van de hand en de arm. Het gaat dan om parameters als de massa van de arm, de demping door het weefsel en de stijfheid van de spieren. De manier waarop de reflexen gemoduleerd worden, hangt voor een deel van deze set van parameters af.’
In een wetenschappelijk artikel voor het Journal of Neuroscience Methods toont Van der Helm verder aan dat ook zaken als frequentie van de verstoringen een rol spelen in de manier waarop reflexen worden aangepast om de verstoringen zo veel mogelijk te neutraliseren. In het artikel spreken de Delftse onderzoekers over verstoringen met een (relatief) hoge frequentie en met een (relatief) lage frequentie.
De onderzoekers hebben bij reflexbewegingen dus te maken met drie factoren: de aard van de verstoringen van de arm (zoals de frequentie), de intrinsieke eigenschappen (zoals de massa, de stijfheid en de demping van de spieren) van de hand en de arm, en de werking van de reflexbanen. Van der Helm: ‘Dat betekent dus dat we het hebben over regelen en meten op meerdere niveaus. Dat is op zich niet iets nieuws voor meet- en regeltechniek op zich, maar wel als we deze kennis gebruiken om te achterhalen hoe dystonie als het gevolg van pd ontstaat. Welke neuronen en dus welke spieren worden aangestuurd waardoor de klauwstand van bijvoorbeeld de hand ontstaat?’
Licht Van der Helm en zijn medewerkers proberen inzicht te krijgen in dit ingewikkelde samenspel van factoren met een meetopstelling waarbij de armbewegingen van proefpersonen (mét of zonder aandoening) gedetailleerd in kaart worden gebracht.
De opstelling bestaat uit een hydraulische actuator die een zuiger aandrijft waar een handvat aan vast zit. De proefpersoon zit op een stoel en pakt het handvat beet. Daarbij ligt de onderarm in één horizontale lijn met de bewegingsrichting van de zuiger en het handvat. De kracht die de proefpersoon uitoefent op het handvat wordt gemeten, en door een zeer snel regelcircuit wordt berekend welke positie daarbij hoort. Vervolgens wordt er een willekeurig variërende druk (verstoring) op de zuiger en dus op het handvat gezet, die door de proefpersoon aanvoelen als krachtverstoringen, te vergelijken met een paraplu die je in de wind wil vasthouden.
Aan de proefpersonen wordt vervolgens gevraagd om het handvat zoveel mogelijk in de uitgangspositie te houden, dus stil te houden. De proefpersonen spannen dan al hun spieren aan om de arm te verstijven (co-contractie), maar zullen ook onbewust hun reflexen gaan gebruiken, waardoor de beweging van het handvat wordt tegengewerkt. De kracht die de proefpersonen hiervoor uit moeten oefenen en de positie van het handvat worden continu vastgelegd, evenals de uitgeoefende druk vanuit de actuator. In een ander experiment wordt aan de deelnemers juist gevraagd om hun arm ontspannen te houden en mee te laten gaan met de opgelegde verstoringen. Dit hele systeem is te modelleren als een massa-veersysteem met demping, waarbij de reflexen werken als een soort veren en dempers met een tijdvertraging als gevolg van het transport van de signalen langs de zenuwen. Dit model is zeer goed te analyseren vanuit de inzichten van de meet- en regeltechniek. Het hier beschreven meetproces wordt verder aangevuld met het maken van emg’s (elektromyografie) van proefpersonen tijdens het stilhouden van het handvat. Hiermee wordt de (elektrische) spieractiviteit bij verschillende belastingen in kaart gebracht.
Door al deze gegevens, die bovendien zijn verkregen bij verschillende verstoringsfrequenties, te combineren en te analyseren met methodes uit de meet- en regeltechniek, kan Van der Helm de invloed van de verschillende reflexbanen en die van de intrinsieke eigenschappen van de arm van elkaar scheiden en in kaart brengen. Ook de invloed van de proprio-receptoren kan er mee worden verduidelijkt. De Delftse groep werktuigbouwers is de eerste in de wereld die in staat is om kwantitatieve gegevens te meten van zowel de positie-, snelheids- als krachtterugkoppelbanen van de armreflex. Omdat de sterkte van de reflexen door de interneuronen (tussenschakelstations) in het centrale zenuwstelsel wordt geregeld, wordt bovendien inzicht verkregen in het functioneren van het centrale zenuwstelsel. In nauwe samenwerking met de afdelingen Neurologie en Revalidatie van het Leids Universitair Medisch Centrum wordt er ook onderzoek gedaan naar patiënten met neurologische afwijkingen, zoals hersenbloedingen en de ziekte van Parkinson.
ARMANDA
Met de kennis die Van der Helm met dergelijk onderzoek heeft opgedaan, is hij onder meer in staat te bepalen welke spierbewegingen er binnen een bepaalde reflexbaan worden gestimuleerd en welke geremd. Het blijkt bijvoorbeeld aan de hand van metingen aan verstoringen van de beweging dat er bij dystonie als gevolg van pd overregulatie in de reflexbaan van de spier plaatsvindt. De reflexsterkte bepaalt de mate van spieractivatie als gevolg van een verstoring, b.v. plotselinge rek van een spier. Een grote reflexsterkte leidt tot een heftige reactie, een kleine reflexsterkte leidt nauwelijks tot spieractivatie. De reflexsterkte wordt bepaald door signalen uit de hersenen, die interneuronen in het ruggenmerg ongevoeliger maken. Als deze signalen uit de hersenen wegvallen, worden de interneuronen overgevoelig en ontstaan er heftige reflexen, waardoor de spier verkrampt raakt en helemaal niet meer beweegt. Recent heeft de groep van Van der Helm een nieuw, uitgebreider en verbeterd meetapparaat (armanda) in gebruik genomen dat zelf is ontworpen. Daarmee is de groep nog beter in staat om de reflexbanen te onderzoeken. armanda is bijvoorbeeld geschikt om complexere bewegingen van de schouder, elleboog en pols tegelijkertijd te simuleren en te analyseren. Erwin de Vlugt heeft in zijn proefschrift aangetoond dat met geavanceerde wiskundige methoden het mogelijk is om de reflexen van de mono-articulaire schouder-, elleboog en polsspieren, maar ook van de bi-articulaire spieren die over de schouder-elleboog en elleboog-pols lopen van elkaar te onderscheiden. Dit biedt veel inzicht in de onderlinge coördinatie van spieren. Met armanda kunnen in de toekomst ook de reflexen tijdens bewegingen gemeten worden, waarvan je kunt leren hoe snel mensen kunnen omschakelen van houding naar beweging. Het is bijvoorbeeld bekend dat mensen met Parkinson daar veel moeite mee hebben.
Gat met clinici Reflexen worden behoorlijk ingewikkeld gereguleerd in het menselijk lichaam. Van der Helm: ‘En zelfs artsen hebben weinig kijk op wat er nu eigenlijk precies gebeurt wanneer de reflexen ontsporen. Ze kijken vooral naar de symptomen zonder zich af te vragen wat er nu werkelijk gebeurt. Ik ben tijdens een aantal bijeenkomsten met medici maar gewoon eens gaan doorvragen en toen bleek dat zij ook niet weten hoe een aantal reflexen in het menselijk lichaam werkt. Dat kun je alleen onderzoeken door gebruik te maken van regeltechnische methoden en inzichten.’
Het onderzoek van de TU Delft binnen het trend-project is daarom van essentieel belang om het gat tussen klinische en regeltechnische kennis te dichten. Pas als men goed door heeft wat een reflexbaan precies is en doet, is het mogelijk om daar ook gericht een behandeling voor te starten. Maar dit is nog niet voldoende voor genezing van de pd-patiënt. Het inzicht van alle trend-onderzoekers samen, meet- en regeltechniek, biochemie, genetica en anderen zal uiteindelijk bijdragen aan een adequate behandeling van pd en mogelijk preventie van pd.
Het einde dus aan een syndroom.
Geen opmerkingen:
Een reactie posten